UVOD

Jetra je prva na udaru kod svih toksičnih oštećenja organizma ali zbog ogromne regenerativne sposobnosti svojih ćelija ona nije najčešće oštećen organ toksičnim materijama. Do oštećenja jetre lekovima može doći u slučaju predoziranja, pokušaja suicida ali i kod normalne terapijske doze leka. (1,2)

Izoniazid patoanatomski izaziva steatozu i hepatitis dok je mehanizam dejstva dvojak a ispoljava se kao toksičnost i preosetljivost na lek, odnosno ima mešano dejstvo. Za pirazinamid je slična patogeneza oštećenja ali se patoanatomski češće nalazi hepatitis i holestaza. Rifampicin izaziva holestazu i hepatitis svim patogenetskim mehanizmima uključujući indukciju enzima citohrom P450. Istraživanja su pokazala da izoniazid i rifampicin zajedno izazivaju češće oštećenje jetre zbog kompeticije za isti enzimski sistem u mikrosomima. Zna se da izoniazid prolazi komplikovani metabolički put, delimično se pretvara u acetilizoniazid koji prelazi u izonikotinsku kiselinu i acetilhidrazin. Acetilhidrazin može biti metabolisan u toksični metabolit pomoću citohroma P450 koji indukuje rifampicin (3,4).

Laboratorijska dijagnostika pruža veliku pomoć ranim otkrivanjem povišenih transaminaza kao indeksa hepatocelularne nekroze, i to bez obzira da li dominira hepatitisni ili holestazni tip opštećenja jetre. Ovo uvećanje transaminaza promptno je vezano sa početkom bolesti za razliku od ekstrahepatične bilijarne opstrukcije kod koje se transaminaze povećavaju znatno kasnije. Za holestazni tip lekovima izazvanog hepatitisa karakteristično je i povišenje alkalne fosfataze udruženo sa porastom obe vrste bilirubina, konjugovanog i nekonjugovanog. Konjugovani bilirubin može se naći u mokraći ali se nalazi i urobilinogen zbog slobodne crevno-hepatične cirkulacije. Povećanje aktivnosti alkalne fosfataze kod hepatobilijarnih oboljenja je posledica povećane sinteze enzima u hepatocitima i epitelu žučnih kanalića, što je stimulisano od strane žučnih kiselina.

Povećana vrednost γ-GT događa se i u holestazi ali i u drugim hepatocelularnim oboljenjima, na primer alkoholna bolest jetre. Iako se smatra da je povećanje ovog enzima karakteristično za alkoholičare, ipak su vrednosti kod jedne trećine ovih osoba normalne. Ako su u holestazi povećani alkalna fosfataza i γ-GT, onda je sigurno da je alkalna fosfataza hepatobilijarnog porekla. Laboratorijska dijagnostika u toksičnim hepatitisima ipak nije u mogućnosti da razlikuje akutno toksični od akutnog virusnog hepatitisa (sem ako nije pozitivan HBs i HBeAg), ali je zato određivanje transaminaza i bilirubina u serumu od izvanrednog značaja za ocenjivanje stepena toksičnog uticaja na tkivo.

Klinička slika oštećenja jetre lekovima može biti različita. Prvi simptomi se pojavljuju u rasponu od druge do šeste nedelje. Oni mogu biti minimalni u smislu mučnine i lake nadutosti, pa sve do teških koji su praćeni žuticom i hepatičnom komom.

Kod oštećenja jetre izazvanog antituberkuloticima prvi neophodan terapijski korak je uklanjanje inkrimisanog leka, često se time zaustavlja dalje oštećenje jetre. Lečenje kortikosteroidima pokušavano je ukoliko bolest nastavlja svoj klinički tok, ali rezultati nisu ubedljivi. Ukoliko preovađuje oštećenje jetre toksičnog tipa sa masivnom hepatocelularnom nekrozom, terapija kortikosteroidima definitivno nema uspeha. Upotreba sredstava za rehidraciju, hepatoprotektiva i simptomatika ublažava simptome i omogućava bržu regeneraciju hepatocita. Specifičnog antidota nema. Pri ponovnom uvođenju lekova treba biti obazriv, pomno pratiti kliničke simptome bolesti a laboratorijske nalaze češće kontrolisati.

MATERIJAL I METODE

Studija je otpočeta 1998. godine i obuhvatila u kontinuitetu 215 bolesnika kod kojih je dokazana tuberkuloza plućne ili vanplućne lokalizacije. Analizirani su biohemijski parametri funkcije jetre na dolasku, a potom svakih sedam dana nakon uvođenja antituberkulotika: bilirubini (direktni i ukupni), transaminaze (aspartat, aminotransferaza - AST i alanin aminotransferaza - ALT), alkalna fosfataza - AP, laktat dehidrogenaza - LDH, gama glutamin transpeptidaza ili transferaza - γ -GT, proteinogram i HbSAg.

Biohemijski parameri su rađeni u Zavodu za biohemiju Instituta. Rezultati su prezentovani u radu tekstualno, tabelarno i grafički.

REZULTATI ISTRAŽIVANJA

Porast transaminaza

Na uzorku od 215 pacijenata porast transaminaza do 3 puta imalo je 16 pacijenata (7,44%) a porast preko 3 puta imalo je 35 pacijenata (16,28%). Porast transaminaza preko 3 puta bio je uslov za prekidanje terapije. Transaminaze nisu rasle kod 164 bolesnika (76,28%).

Porast γ-GT

Na uzorku od 215 pacijenata porast γ-GT do 3 puta iznad norme imalo je 15 pacijenata (6,98%) a porast preko 3 puta imalo je 10 pacijenata (4,65%). Ovaj enzim nije rastao kod 190 bolesnika (88,37%).

Porast bilirubina

Na uzorku od 215 pacijenata 2 pacijenta su imala porast bilirubina do 2 puta iznad norme (0,93%) i 4 pacijenta su imala porast preko 2 puta (1,86%). Porast bilirubina preko 2 puta bio je jedan od uslova za skidanje terapije. Bilirubini nisu rasli kod 209 bolesnika (97,21%).

Klinički znaci medikamentoznog hepatitisa

Od 215 pacijenata 211 nije imalo kliničke znake medikamentoznog hepatitisa (98,14%). 4 pacijenta su imala kliničke znake medikamentoznog hepatitisa (1,86%), pri čemu je 1 bolesnik imao jasno izraženu žuticu.

Biohemijske analize imaju veliki značaj u dijagnostici oboljenja jetre. Zajedno sa kliničkim podacima one omogućavaju otkrivanje oboljenja, utvrđivanje njegove prirode, težine, toka i prognoze. Testovi integriteta hepatocita uključuju merenje transaminaza (AST i ALT), dehidrogenaza (najčešće laktat i glutamat) i drugih enzima u serumu. Visina porasta enzima zavisi od stepena oštećenja ćelijskog integriteta koje se kreće od povećanog permabiliteta membrane do ćelijske nekroze. U hepatologiji se najčešće određuju vrednosti transaminaza, te je njihova povećana aktivnost vrlo osetljiv pokazatelj oštećenja hepatocita. Obe transaminaze se nalaze u skeletnim i srčanom mišiću kao i u bubrezima. Međutim, aktivnost ALT je najveća u hepatocitima te se može smatrati specifičnim parametrom hepatocelularnog oštećenja. Odnos ALT/AST (De-Ritisov količnik) je normalno manji od 1,0, a kod oštećenja jetre raste, jer više (i do 1.000 puta) raste ALT koja je smeštena pretežno u citosolu hepatocita. Obrnut odnos transaminaza i izraženiji porast AST događa se kod težih i dubljih oštećenja hepatocita kada se oslobađaju enzimi iz mitohondrija. U fulminantnom hepatitisu pad aktivnosti ovih enzima nagoveštava terminalni stadijum zbog iscrpljenosti enzimske sinteze.

Biohemijske metode određivanja poremećaja bilijarne ekskrecije - holestaze podrazumevaju merenje bilirubina, njegovih metabolita i aktivnosti enzima holestaze čije oslobađanje zavisi od stepena holestaze. Kvantitativno određivanje bilirubina u serumu je jedan od najstarijih testova za ispitivanje funkcije jetre. Konjugovani bilirubin je rastvorljiv u vodi i direktno reaguje sa dijazo reagensom. Konjugovane hiperbilirubinemije sa povišenim pretežno direktnim bilirubinom u serumu ukazuju na postojanje poremećaja žuči na nivou hepatocita (hepatocelularni ikterus) ili žučnih puteva (opstruktivni ikterus). Nekonjugovane hiperbilirubinemije nastaju zbog poremećaja konjugacije bilirubina pri čemu se nivo ukupnog bilirubina penje iznad norme. Zbog velikog kapaciteta jetre ovi parametri su sami za sebe nisko senzitivni u prepoznavanju vrste i težine oboljenja i zbog toga nemaju veliki prognostički značaj.

Određivanje enzima holestaze kao što su alkalna fosfotaza (AP) i gama-glutamil transpeptidaza (γGT) su parametri koji pomažu u daljem diferenciranju žutica. Oni se oslobađaju sa biomembrane hepatocita i povećano sintetišu i toku holestaze. Lako povećanje AP (jedan do dva puta) viđa se kod mnogih parenhimskih oboljenja jetre a kod ozbiljnih medikamentoznih hepatitisa vrednosti mogu rasti i do deset puta. Međutim, povećana aktivnost AP u serumu nije specifična samo za oboljenja jetre i sreće se u nizu drugih stanja i oboljenja (hiperparatireoidizam, metastaze u kostima, karcinom bronha). Samim tim nije moguće proceniti težinu i prognozu hepatobilijarnog oboljenja. Povećane vrednosti γGT se sreću već kod malog poremećaja integriteta hepatocita ili male holestaze, naročito kod alkoholičara. Uprkos velikoj osetljivosti ovog enzima mala specifičnost ograničava njegovu širu primenu u kliničkoj praksi.

U našoj studiji na ukupnom broju ispitanika su analizirane vrednosti transaminaza< bilirubina, γGT, kao i bolesnici sa kliničkim znacima medikanentoznog hepatitisa. Na uzorku od 215 ispitanika koji su praćeni u vremenskom kontinuitetu od dve godine porast transaminaza do tri puta iznad norme imalo je 16 ispitanika, odnosno 7,44%, a preko tri puta 35 odnosno 16,28% obolelih. Samo je 4,65% ispitanika imalo trostruki porast γGT a 1,86% obolelih porast bilirubina preko dva puta. Analizirajući studije rađene u svetu, pokazalo se da su naši rezultati u saglasnosti sa većinom od njih. U velikoj studiji nemačkih autora Schaberga i saradnika koja je obuhvatala 519, bolesnika oštećenje jetre sa porastom transaminaza nađeno je kod 11% ispitanika. Faktički, oko polovine nuzefekata antituberkulotika u ovoj studiji pripada medikamentoznom oštećenju jetre (5,2). Jedanaestogodišnja kontrolisana studija rađena u Danskoj pokazuje ralativno nizak nivo hepatotoksičnosti antituberkulotika (oko 8%) kod pacijenata (6). S druge strane, autori iz Indije Sigh, Garg, Tandora visok procenat medikamentoznog oštećenja jetre u njihovoj populaciji objašnjavaju još jednim faktorom rizika, a to je malnutricija (3,7,8).

Klinička slika medikamentoznog hepatitisa u našoj studiji razvila se kod malog broja neselektiranih bolesnika, svega četiri ili 1,86%. To se može objasniti dobrim monitorisanjem funkcije jetre i relativno ranim prekidom terapije (kriterijum za ukidanje lekova je bio trostruki porast transaminaze iznad norme), pri čemu se nije čekao razvoj kliničkih znakova medikamentoznog hepatitisa. Slični procenti se prate i u radovima drugih autora. Tomson beleži 3% dijagnostikovanih sa kliničkim znacima medikamentoznog hepatitisa (9-13).

Važnost ranog prepoznavanja toksičnog oštećenja jetre je sprečavanje fulminantnog hepatitisa i smrti. Objektivno govoreći, nuzefekti lekova često rezultiraju modifikaciju ili diskontinuiranu terapiju. Kod ambulantnih bolesnika neophodna je hospitalizacija (13-18).

ZAKLJUČCI:

Naša studija je pokazala da:

• Antituberkulotici prve linije dovode do oštećenja funkcije jetre u 16,28% slučajeva, međutim klinički znaci medikamentoznog hepatitisa se javljaju kod svega 1,86% bolesnika.
• Antituberkulotike ne treba ukidati pre petostrukog porasta transaminaza iznad normalnih vrednosti ukoliko se ne pojave klinički znaci medikamentoznog hepatitisa.
• Dovoljne biohemijske analize u rutinskom praćenju mogućih toksičnih oštećenja jetre antituberkuloticima jesu određivanje bilirubina i transaminaza u serumu, uz kliničko praćenje bolesnika.